Paul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D., John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D., Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D., Antoni Ribas, M.D., Steven J. O'Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D., Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D., and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D. for the BRIM-3 Study Group

June 5, 2011 (10.1056/NEJMoa1103782)

Abstract: Phase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.

We conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.

At 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P<0.001 for both comparisons). After review of the interim analysis by an independent data and safety monitoring board, crossover from dacarbazine to vemurafenib was recommended. Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects.

Vemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in patients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation. (Funded by Hoffmann–La Roche; BRIM-3 ClinicalTrials.gov number, NCT01006980.)

Nei pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione del gene BRAF V600, il trattamento con il BRAF-inibitore vemurafenib (sviluppato da Roche e noto in precedenza con le sigle RG7204 e PLX4032) ha dimostrato di aumentare notevolmente la sopravvivenza globale e di ritardare la progressione della malattia rispetto a dacarbazina, attuale trattamento standard. Sono queste le conclusioni dello studio di fase III BRIM-3, appena presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), tenutosi a Chicago, e contestualmente pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Il trial ha evidenziato che nei pazienti con melanoma BRAF V600-positivo, il farmaco sperimentale ha portato a una riduzione del 63% del rischio di decesso (hazard ratio [HR] = 0,37; P < 0,0001) e a un prolungamento del 74% della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento standard (HR = 0,26; P < 0,0001). Inoltre, l’analisi della sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi ha evidenziato un vantaggio del 20% nel gruppo trattato con il BRAF-inibitore rispetto a quello trattato con dacarbazina (84% contro 64%). Tutti i risultati hanno raggiunto la significatività statistica. In più, la molecola è risultata generalmente ben tollerata e i dati di sicurezza sono risultati in linea con quelli emersi negli studi precedenti sull’anti-BRAF.

“Sebbene il follow-up sia ancora breve” ha affermato il primo firmatario del lavoro Paul. B. Chapman, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, presentando lo studio, “i risultati sono tali per cui vemurafenib dovrebbe essere considerato il farmaco di confronto nei futuri trial su nuovi agenti contro il melanoma avanzato”.

“Il follow-up mediano è stato di soli 3 mesi, ma l’hazard ratio (HR) di morte è risultato pari a 0,37 in favore di vemurafenib; una differenza impressionante, che non si è quasi mai osservata negli studi sugli antitumorali” ha detto Chapman in un’intervista.

Chapman e i suoi collaboratori spiegano nell’introduzione del lavoro che il 40-60% dei melanomi sono caratterizzati da mutazioni del gene BRAF e che il 90% di queste coinvolge una sostituzione del codone 600 (BRAF V600E). Negli studi preclinici, vemurafenib ha mostrato un’attività notevole contro linee cellulari di melanoma con la mutazione V600E del gene BRAF, ma non contro quelle con il gene wild-type. Inoltre, gli studi di fase I e II hanno fornito ulteriori evidenze dell’attività dell’inibitore contro il melanoma con BRAF mutato, che ha mostrato percentuali di risposta superiori al 50% nei pazienti con questo tipo di tumore in fase avanzata.

Sulla scorta di questi primi dati incoraggianti, Roche e Plexxikon hanno quindi deciso di passare alla fase III di sviluppo con lo studio BRIM-3 (studio NO25026), un trial multicentrico internazionale, controllato, randomizzato e in aperto che coinvolto 675 pazienti affetti da melanoma metastatico o localmente avanzato, positivo alla mutazione del gene BRAF V600, precedentemente non trattati, arruolati in 104 centri di 12 Paesi. I partecipanti sono stati selezionati sulla base della presenza o meno della mutazione di BRAF V600, individuata tramite il test cobas 4800 BRAF V600, un dispositivo diagnostico sperimentale messo a punto da Roche. I due endpoint primari erano la OS e la PFS, mentre tra gli endpoint secondari vi erano la percentuale di risposta, la durata della risposta e il profilo di sicurezza.

I partecipanti sono stati randomizzati al trattamento con vemurafenib 960 mg due volte al giorno o 1000mg/m2 di dacarbazina ogni 3 settimane. Gli ultimi pazienti sono stati arruolati nel dicembre 2010 e nel gennaio scorso è stata effettuata un’analisi ad interim pianificata, dalla quale è emersa una riduzione significativa dell’HR di decesso nei pazienti trattati con vemurafenib (P < 0,001). L’analisi dei dati ha inoltre evidenziato che l’effetto dell’inibitore sulla sopravvivenza si mantiene in tutti i sottogruppi valutati.

La commissione indipendente di monitoraggio dei dati che ha eseguito l’analisi intermedia, data la grande efficacia riscontrata, ha consigliato di divulgare i risultati dello studio e suggerito di consentire ai pazienti trattati con dacarbazina di passare a vemurafenib al posto della chemioterapia.

La PFS mediana è risultata di 5,3 mesi nel gruppo vemurafenib contro 1,6 nel gruppo dacarbazina, con un HR di 0,26 a favore dell’anti-BRAF (P < 0,001).

La OS mediana attualmente non può essere stimata in modo affidabile a causa del numero ancora troppo basso di pazienti sottoposti a follow-up a lungo termine. Tuttavia, nel momento in cui è stata eseguita l’analisi ad interim, la OS era di 9,2 mesi nei pazienti in trattamento con vemurafenib e 7,8 mesi nei controllo. Dopo altri 2 mesi di follow-up la OS mediana stimata è salita a 10,5 mesi nel primo gruppo mentre è rimasta invariata nel secondo.

La percentuale di risposta è stata nove volte maggiore nel gruppo trattato con l’anti-BRAF rispetto al gruppo trattato con chemioterapia: 48,4% contro 5,5% (P < 0,0001).

Complessivamente, il farmaco è risultato ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati effetti di tipo cutaneo (cheratoacantoma, rash), dolore articolare, astenia e fotosensibilità. Il 12% dei pazienti ha sviluppato carcinoma a cellule squamose (cSCC, un tipo comune di tumore della pelle); in questi casi, le lesioni sono state rimosse senza complicanze e i pazienti hanno proseguito il trattamento. Le tossicità gravi più comuni sono state la fatigue, la nausea, il vomito e la neutropenia.

Il 38% dei pazienti trattati con vemurafenib ha dovuto interrompere il trattamento o cambiare il dosaggio per via degli effetti collaterali e in questo gruppo non si sono manifestati eventi avversi inattesi.

Secondo l’autore dell’editoriale di commento Marc S. Ernstoff, della Dartmouth Medical School di Hanover, i risultati del trial configurano un cambiamento radicale dei concetti clinici correlati al melanoma. “Le nuove acquisizioni sui pathway molecolari coinvolti in questa neoplasia portano a cambiare la classificazione dei melanomi e hanno implicazioni terapeutiche” scrive l’editorialista. “Lo sviluppo di vemurafenib è un esempio della traduzione di questi concetti nella pratica clinica”.

Da segnalare che il brillante esito dello studio BRIM-3 è frutto dell’impegno anche dell’oncologia italiana. Al trial hanno infatti contribuito tre autori di casa nostra: Alessandro Testori, dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, Paolo Ascierto, dell’Istituto dei Tumori Fondazione "G. Pascale" di Napoli e Michele Maio, dell’Istituto Toscano Tumori di Firenze. “Siamo orgogliosi del ruolo di primo piano che l’Italia ha avuto in questo studio internazionale” ha detto Ascierto, il cui centro è stato il secondo al mondo per numero di pazienti reclutati.

A proposito del importanza del test diagnostico Cobas, Ascierto ha sottolineato che nello studio BRIM-3, per la prima volta, sono state testate contemporaneamente l’efficacia di un farmaco e la procedura diagnostica alla base dell’identificazione dei pazienti candidati al trattamento. “Il successo di entrambi gli obiettivi clinico e diagnostico è fondamentale per la ricaduta clinica della sperimentazione” ha affermato l’oncologo. “Infatti, sarà importante che anche i centri periferici siano in grado di valutare, con metodiche di comprovata qualità (quale il sistema Cobas), la presenza o meno della mutazione di BRAF nei pazienti”.

Sul fronte regolatorio, Roche ha annunciato meno di un mese fa di aver inoltrato la richiesta di via libera al farmaco sia all’Ema sia all’Fda e quest’ultima ha concesso a vemurafenib la priority review della domanda di approvazione. Mentre si attende l’ok delle agenzie regolatorie, Roche ha messo a punto un programma globale di accesso allargato (EAP, Expanded Access Programme) al farmaco per i soggetti affetti da melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600, già trattati o naive al trattamento.

:::::: Creato il : 22/06/2011 da Magarotto Roberto :::::: modificato il : 22/06/2011 da Magarotto Roberto ::::::